肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），又称为渐冻症，是世界卫生组织（WHO）认定的五大绝症之一，是一种累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的，一种慢性、进行性变性疾病，常表现为上/下运动神经元合并受损所致的进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。

渐冻症是最常见的一种运动神经元病，仅在我国就有大约20万渐冻症患者，患者发病年龄多在30-60岁之间，男性多于女性。渐冻症患者通常在发病后3-5年内致瘫痪甚至死亡。目前FDA仅批准了4款渐冻症治疗药物，Riluzole、Edaravone、Relyvrio，以及最近刚获批的反义寡核苷酸疗法Qalsody，这些药物只能提供有限的益处，因此，仍需开发有效的渐冻症治疗药物和方法。

2023年6月1日，日本庆应义塾大学医学院的研究人员在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery 的临床研究论文。

这项1/2a期临床试验数据表明，用于治疗帕金森病的药物罗匹尼罗（Ropinirole，多巴胺D2受体激动剂）对致命的运动神经元疾病渐冻症（ALS）是安全的，并且平均延迟疾病进展27.9周，目前正在推进3期临床试验。

这项研究还有一个极其重要的发现，渐冻症患者来源的iPSC再分化的运动神经元能够有效评估和预测药物的有效性。这提示了我们，可以使用患者来源的iPSC及再分化的细胞作为药物疗效的替代标志物。

该研究的领导者冈野荣之教授表示，渐冻症是一种非常难治疗的疾病，团队之前通过iPSC药物发现平台在体外实验中确定了罗匹尼罗可作为一种潜在的渐冻症治疗药物，通过此次临床试验，进一步确定了该药物对渐冻症患者来说是安全的，并且还可能带来一些治疗效果，但为了进一步证实它的有效性，团队计划在不久的将来进行3期临床试验。

在这项临床试验中，研究团队招募了20名散发性渐冻症患者，他们都没有携带易患渐冻症的基因，平均易患病20个月时间，在这项随机安慰剂对照的I/IIa期临床试验中，研究团队评估了罗匹尼罗散发性渐冻症患者治疗中的安全性、耐受性和治疗效果。

该临床试验在前24周采用双盲法（13人服用罗匹尼罗，7人服用安慰剂），患者和医生都不知道谁服用了罗匹尼罗，谁服用了安慰剂。然后，在接下来的24周内，所有希望继续进行临床试验的患者在在知情的情况下服用罗匹尼罗。13名最初服用匹尼罗治疗的患者中有7人在24周后选择服用罗匹尼罗继续治疗，安慰剂组则有1人选择接受服用罗匹尼罗继续治疗，没有人因为安全性问题而退出。

为了确定该药物是否能有效减缓渐冻症的疾病进展，研究团队在整个试验过程中以及治疗结束后的四周内监测了各种不同指标。其中包括渐冻症功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分，用于评估渐冻症患者的功能状态。总体而言，这些渐冻症患者自我报告了身体活动和独立饮食能力的变化，可穿戴设备的活动数据，以及医生测量的活动能力、肌肉力量和肺功能变化。

评估结果显示，在临床试验的两个阶段接受罗匹尼罗治疗的患者比安慰剂组的患者更活跃。他们在活动能力、肌肉力量和肺功能方面的下降速度也较慢，而且他们更有可能存活下来。研究团队指出，在48周内，罗匹尼罗帮助渐冻症患者功能衰退速度减慢21-60%，这一数据被认为是有临床意义的。

罗匹尼罗对渐冻症患者是安全且耐受的，并且在帮助他们维持日常活动和肌肉力量方面显示出治疗前景。随着临床试验的进行，罗匹尼罗相对于安慰剂的益处越来越明显。然而，在临床试验中途开始服用罗匹尼罗的安慰剂组患者并没有经历这些改善，这表明罗匹尼罗治疗可能只有在治疗开始得更早、持续时间更长的情况下才有用。

此外，研究团队还探索了罗匹尼罗作用背后的潜在机制，并寻找疾病的分子标志物。他们从患者的血液中产生了诱导多能干细胞（iPSC），并在实验室中将这些iPSC再分化为运动神经元。与健康的运动神经元相比，他们发现渐冻症患者的运动神经元在结构、基因表达和代谢物浓度方面存在明显差异，而罗匹尼罗治疗减少了这些差异。

具体来说，与健康的运动神经元相比，来自渐冻症患者的iPSC的运动神经元具有更短的神经轴突，但使用罗匹尼罗处理后，这些轴突恢复到了更正常的长度。研究团队还确定了29个与胆固醇合成相关的基因，这些基因在渐冻症患者的运动神经元中表达上调，随着时间的推移，罗匹尼罗治疗抑制了这些基因的表达。结果还表明，脂质过氧化是评估罗匹尼罗体外和临床效果的良好替代标志物。

研究团队表示，这项研究还发现，渐冻症患者的临床反应跟他们的体外运动神经元反应之间存在惊人联系，体外运动神经元对罗匹尼罗反应强烈的患者，在接受罗匹尼罗治疗后，临床疾病进展也要慢得多。这表明从渐冻症患者来源的iPSC再分化的运动神经元可用于测试药物对患者有效性。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.04.017