IQSEC2是一种x连锁基因，其突变与智力障碍(ID)、自闭症和癫痫相关。该基因编码小 GTP 结合蛋白 ARF 家族的鸟嘌呤核苷酸交换因子，可能通过激活特定的 ARF 底物（包括 ARF1 和 ARF6）在细胞骨架和突触组织中发挥关键作用。具有IQSEC2突变的儿童表现为癫痫、ID、自闭症、发育衰退和语言缺陷，然而这些表型的严重程度在个体之间存在差异，这取决于不同的致病变异类型、遗传方式以及变异个体的性别等多种因素。因此利用合适的研究模型用于了解IQSEC2基因特定突变造成疾病发生的分子机制，为临床制定个性化治疗方案提供可能。

来自以色列和美国的研究人员，使用诱导多能干细胞(iPSC)技术研究了A350V IQSEC2突变对患者来源的海马神经元的影响，并与CRISPR-Cas9修复后的Control神经元进行比较。研究表明，与CRISPR-Cas9修复后的同基因型神经元相比，IQSEC2突变体DG颗粒神经元在兴奋性、突触连通性和存活方面存在显著差异，这一研究成果发表在《Molecular Psychiatry》IF=15.992中【1】。

研究人员观察到分化5周的IQSEC2突变神经元明显比对照组神经元更容易超兴奋，主要表现为诱发电位总数目和最大诱发电位在突变体中显著增加。另外通过RNA-Seq测序技术显示突变体DG颗粒神经元与对照组相比，在GO分析中存在显著性差异。其中编码电压门控钾通道KCNA5基因在突变型中显著上调，同时在突变体中同样检测到了钠钾电流的显著升高。在7周时，IQSEC2突变体神经元随着Na/K电流的增加后表现出更大的超极化。

随着分化时间的延长，在11周时突变体神经元的死亡率增加，同时细胞的兴奋性低于对照神经元、Na/K电流幅值降低，这一结果与之前时间点中的变化是相反。mRNA-seq结果显示与突触传递相关的信号通路有显著差异。IQSEC2突变神经元在11周时表现出的突触连通性方面的缺陷，突触活动严重减少。

在以往的研究中突变体IQSEC2小鼠海马神经元表面GluA2蛋白，即 AMPA受体的表达发生了变化。AMPA受体为离子型谷氨酸受体，介导快速兴奋性突触传递，正在成为诸多中枢神经系统药物研发的作用靶点。为了检测DG颗粒细胞中AMPAR转运的调控作用，研究人员检测了IQSEC2突变体和对照组中DG颗粒神经元中GluA2 的表达含量。在4.5周和6周时，对照组和IQSEC2突变体细胞GluA2的总水平和表面表达没有显著差异。而IQSEC2突变体神经元在分化后11周和14周，GluA2总蛋白表达增加，但其运输到细胞表面的GluA2蛋白含量减少。研究人员认为，AMPA受体运输到细胞表面的机制被破坏，可能会导致突触活动显著减少。这些发现与之前在突变体小鼠中的研究是一致的。另外AMPA受体阳性变构调节剂已被证明可以治疗自闭症动物模型的行为缺陷，目前正在进行认知功能障碍的临床试验【2】。

iPSC来源的神经元已被用于研究自闭症、智力障碍和癫痫等多种神经系统疾病。通过这些研究表明，在一些具有不同遗传病因的疾病中可能存在共同的病理生理学线索，可能适合共同的治疗方法。本研究首次提出了A350V IQSEC2突变的细胞模型，并提供了这些突变神经元在的不同阶段的详细描述，并为这一类疾病的精准药物治疗的发展提供了平台。

参考文献：

Kim JW, Park K, Kang RJ, Gonzales ELT, Kim DG, Oh HA, Seung H, Ko MJ, Kwon KJ, Kim KC, Lee SH, Chung C, Shin CY. Pharmacological modulation of AMPA receptor rescues social impairments in animal models of autism. Neuropsychopharmacology. 2019 Jan; 44(2):314-323.

Kim JW, Park K, Kang RJ, Gonzales ELT, Kim DG, Oh HA, Seung H, Ko MJ, Kwon KJ, Kim KC, Lee SH, Chung C, Shin CY. Pharmacological modulation of AMPA receptor rescues social impairments in animal models of autism. Neuropsychopharmacology. 2019 Jan; 44(2):314-323.